AIDS vaktsiini teadusuuringute töörühma koosolek

sissejuhatus

Immuunvastust Püsivad Antigeen

Dr Barton Haynes direktor Inimvaktsiini Instituut, tervitas kohtumisel osalejad ja teatas kolme uue töögrupi liikmed: Dr Susan Buchbinder dr Ian Wilson ja dr Joseph Sodroski (ei esine). Dr Haynes märkis, et see kohtumine keskendub riigi vektori teadus, uurides praegune vektor teadus gaasijuhe, hinnates piisavalt uuritud ja kindlaks teha, kas teatud vektorid tuleks suurendada teadus tähelepanu.

Dr James Bradac National Institute of Allergy ja nakkushaigustega (theernment) märkis, et kohtumine ka kaaluks vektor püsivust ja rahastamise uus-vektor teadus. Dr Bradac vaadatakse aspekte vaktsiini strateegiate ja loetletud teadustöö valdkondades, mida praegu rahastatakse. Ta julgustas koosolekul osalejate kaaluda, kuidas paljud vektorid Kestab seoses immuunvastus ohutuse, tardub immuunvastuse, maksimaalselt sisestada suurus, tase antigeeni ekspressiooni ja rohkem. On vaja määratleda püsivuse ja kaaluda tõendeid selle püsivust viib tugev, vastupidav immunoresponse. Dr Bradac julgustas AVRWG kohal kaaluda prime / boost kord, kasutamise head-to-head võrdlevad uuringud, ja seda, kas väli saavad rohkelt toetust.

AAV vektorid

Dr Rafi Ahmed, Emory Vaktsiin Center Rafi Ahmed esitas viimased andmed tema laboris kehtestamise kohta humoraalne ja rakuline mälu hiirega mudel nakatumise LCMV.

Herpesviirus tüübid 1 ja 2 Vektorid

Homing retseptorite esitati üksnes efektorrakkudel põrnast, kubeme ja mesenteeriumi LN.

Eksperiment 2. adoptiivsiirde naiivne, efektor- või mälu transgeensete CD8 T-rakud hiirtega ja saagi EKI 16h pärast vastutuse üleandmist .; Ainult efektorrakkudel et väljendada limaskesta isesihituvad markerid leiti rännata soole limaskestas .; Järeldus: Limaskestade immuniseerimine on parim kallutamise limaskesta immuunsuse kuid efektorrakkudest põrn ka võimeline sihitamise soolestiku kudede

Gamma herpese Vektorid

Goldilocks mudelipõhistes mälu CD8 T-raku diferentseerumise See mudel ettepaneku, et “just õige” summa antigeeni tugevus / signaali ja kestus on vaja säilitada maksimaalset T rakkude fitness ja mälu.

Ajal krooniline infektsioon viirus-spetsiifiliste CD8 + T-rakkude suutnud omandada kardinal mälu T rakkude omaduste pikaajalise antigeeni sõltumatu püsivust.

Marutaudiviirusele Vektorid

Teisteks näideteks HIV, HCV, HBV

Katse. Võrrelge live viirusnakkus (LCMV) vs DNA immuniseerimist mälu, tagasikutsumise ja kaitse.

Prime TCR transgeensete loomade DNAga (LCMV gp33) või LCMV infektsiooni

Nelja kuu ülekande võrdne arv P14TCR TG T-rakkude hiirtest arvesse hiirtega ja tõuke / väljakutse rVVgp33 ja mõõta tetrameer positiivsed rakud (joonis 1) tagasikutsumise vastust või meetme väljakutse viiruse tiitrid munasarjad kaitseks.

viited

Dr Philip Johnson, lastehaigla Philadelphia

Dr. Johnson kirjeldatud bioloogias genoomse struktuuri ja viirusosakese struktuuri AAV. AAV vektori puudub igasugune AAV järjestused arvatud umbes 400 nukleotiidi ümberpööratult kordusjärjestused mõlemas otsas. Tema AAV vektor sisaldab CMV promootor ja polü (A) signaaljärjestusteks. Ta näitas, et vektorid on väga efektiivsed DNA kohaletoimetusvehiiklit transduktsiooni mõlema füüsilisest geenide (geeniteraapia) ja Mitteiseliikuvad geenide (vaktsiinide).

Kolm SIV vaktsiinid on ehitatud: SIV rev-gag-PR-ΔRT-RRE SIV rev-env ja SIV RT-IN. Katsetulemused näitavad, et SIV rAAV vaktsiinid kutsuvad esile antigeenispetsiifilise humoraalse ja rakulise immuunvastuse makaakidel. Patogeensed SIVsm / E600 kasutati vaidlustada vaktsineeritud loomadel. Kaitse demonstreeriti väikeses annuses väljakutseid ja madala viiruskoormus demonstreeriti suure annuse väljakutseid. Samuti töötati HIV vaktsiinide kasutades nii serotüübi 1 ja 2 AAV vaktsiinide mõeldud klaadi C HIV-1. IMMUNOGEENSUSUURINGUD nendele rekombinantsed vaktsiinid viidi läbi ahvidel. Tulemused näitasid, et vaktsiin oli hästi talutav ja integratsiooni ei tuvastatud. Tänu IAVI, I faasi kliiniline uuring rAAV / HIV-1 inimese algatati 2003. aasta detsembris ja nüüd oli täielikult õpib Belgias ja Saksamaal.

Dr David Kneipe, Harvard Medical School

David Kneipe andis kokkuvõte konstruktsioonist Replikatsioonikompetentne ja replikatsioonipuudulike kuid latency pädev HSV-1 vektorid, mis väljendavad SIV env, SIV ümbrik + gag / pol ja SIV env + nef.

* Vector d 106 (HSV-1) oli mõeldud täielikult kõrvaldada seotud toksilisust HSV infektsioon. Expression kõigi 5 vahepealse varajase geeni (IE) oli tühistatud. Need on nakatunud rakkude polüpeptiidid (ICP) 0, 4, 22, 27 ja 47 ning on näidatud, et ei ole reguleerivaid funktsioone, mis mõjutavad kooskõlastatud ekspressiooni HSV genoomis. ICP4 ja ICP27 on hädavajalik viiruse replikatsiooni. Funktsioon ICP47 olla olulisem in vivo, kus see blokeerib antigeensete peptiidide esitlus CD8 + rakkude ja võib aidata viiruse põgeneda immuunjälgimist.

Andmed Samuti näidati jaoks replikatsioonidefektset mutant kandidaat genitaalherpese vaktsiini (HSV-2 dl5-29) .; Ühes merisiga mudel nägi

Dr Ronald Desrosiers, Harvard Medical School

Dr Ronald Desrosiers esitatud rekombinantse herpesviirus vektorite rõhku reesus rhadinoviruses (RRV-) ja reesus lümfokrüptoviiruse (VTS) ja nende võimaliku loommudelites KSHV ja EBV võrra. Ta esitas ka ühe tsükli SIV-nakkuse süsteemi.

Eelised herpesviirused vektoriteks

Potentsiaalsed eelised KSHV (Kaposi sarkoom-assotsieerunud viirus) -HHV-8 vektorina

Võimalikke eeliseid reesus rhadinoviruses (RRV-) kui loom mudel (RRV- on lähisugulane KSHV / HHV-8)

Reesus lümfokrüptoviiruse (VTS) loomamudelina EBV

SIV ühe tsükli nakkuse süsteem; Ühtne tsükli SIV-nakkuse süsteem põhineb gag-pol-täiendatud nihkele mutant ribosoomide libisemine kohas. Andmed näitavad, et nad ei levi in ​​vitro ja puhastamiseni kiiresti loomadel. See ühe tsükli süsteem loob ka neutraliseerivate antikehade vastuseid SIV251 isolaat ja kutsub esile ELISPOT vastuseid SIV gag peptiidid. See mutant vähendab ka viiruse seadepunktile mõnes vaidlustada loomad.

Dr Matthias Snelli, Thomas Jefferson University

Nõrgestatud marutaudi viiruse (RV), liige rabdoviiruse pere negatiivse RNA viirused, omab mitmeid eeliseid kui potentsiaalse vaktsiini vektor: (1) modulaarne genoomi on korraldatud lühike transkriptsiooni start / stopp järjestused külgnevad geenid, mis muudab suhteliselt lihtne manipuleerida. (2) genoom mahutab suur (ja mitmekordne) võõrgeenide viiruse replikatsiooni mõjutamata. (3) Kuna genoom on RNA, see paljuneb ainult tsütoplasmas, mis välistab igasuguse võimaluse rekombinatsiooni tagasisaamise või integratsiooni. (4) On tühine seropositiivsus RV üldpopulatsioonis sekkuda vaktsiini “võtta”. (5) viirus on mittetsütopaatilisteks nakatatud rakkudes ning väljendab mõõduka kuni kõrge võõrvalkude pikema aja jooksul. (6) Täiendavad nõrgenemise vaktsiinitüvel RV on põhjuseks, miks mitmed tugevalt nõrgestatud teise põlvkonna RV vektorid, mis on mittetsütopaatilisteks isegi pärast intrakraniaalne infektsiooni hiirtel. (7) RV paljuneb at limaskestadelt, kus see võib tekitada limaskesta immuunreaktsioone.

Rekombinantne RV väljendades HIV-1 Gag oli võimeline genereerima gag CTL-hiirtel, ja rekombinantsed RV ekspresseerivad HIV-1 Env genereeritud kauakestvad ümbrik gp160-ide et suutsid cross-kill sihtrakud ekspresseerivad erinevaid (vaktsiinis mitte ) HIV-1 kattevalku. RV-HIV-1 env vektor ka genereeritud anti-ümbrikus siduvaid antikehi hiire uuringud. In eeluuring nelja reesusmakaakidega, RV-vektorite osutunud mittepatogeenseteks ja ohutu, kellel ei ole kliinilisi tunnuseid järgitakse. Primaadid olid nakatunud RV väljendades SHIV89.6P Environmental ja SIVmac239 Gag ja tekitatud olulist humoraalne immuunvastus HIV-1 gp140 ümbrik 4 nädalat pärast immuniseerimist. Anti-ümbrikus antikehad, mis olid veel positiivne (ELISA) 3 4 looma, võimendamisel teise nakatamist vaktsiini temperatuuril 55 nädalat. Viiruslik konkreetsete rakulist immuunvastust ei olnud piisavalt tugev, et tuvastada pärast kas immuniseerimist.

Uuringud on käimas arendada teise põlvkonna RV vektorid, mis on veelgi nõrgenenud ja turvalisem, lisades mutatsioonid RV glükoproteiini (G) geeni. Nõrgestatud viirused on hea replikatsiooni profiilid, genereerida rakuvastuste hiirtel, ning ei põhjusta surmav infektsioonide hiirtel pärast koljusisese nakatamist. Teistes uuringutes, milles tsütolüütilisuse ja mitte-tsütolüütilisuse versioonid RV võrreldi hiirtel leiti, et mõlemad viirused indutseerida samasugusel tasemel rakulise mälu vastused, kuid et suitsetamine tsütolüütilisuse RV annab parema humoraalse immuunreaktsiooni, mistõttu on eelistatud vektor, sest mõlemad raku- ja humoraalset immuunsust vajatakse tõenäoliselt tõhus HIV vaktsiini.

Dr Marjorie Robert-Guroff, National Cancer Institute

Kasutamine imitatsiooniga adenoviirus (ad) vektorid AIDSi vaktsiini pakub mitmeid võimalikke eeliseid. Ad baseeruvad vaktsiinid indutseerida nii mobiilsidevõrgu humoraalse immuunsuse ja sihtida limaskesta induktiivne kohtadest ülemiste hingamisteede ja / või soolestikus, mis viib põlvkonna immuunvastuseid limaskesta saite, mis on eesmärgid HIV edasikandumise. Replikatsioon vektorite tingitud pikemaajalise ekspressiooni sisestatud geenide omab potentsiaalselt pikemaks ajaks immuunvastuse, ja seal on pikk ajalugu (25 aastat ja ligikaudu 10 miljonit doosi) ohutuse metsiktüüpi Ad4 ja AD 7 suukaudse vaktsiinid.

Võrdlevas immunogeensuse uuring imitatsiooniga ja mitte-imitatsiooniga Ad rekombinandil läbi šimpansid on imitatsiooniga Ad5DE3 / fflVMN env / rev ja mitte-imitatsiooniga Ad5DE1, E3 / fflVMN env / rev manustati nina eraldi rühmad 5 šimpansid 0 ja 13 nädalat ja loomarühmade hiljem võimendatud HIVSF162 gp140DV2 valgu MF-59 adjuvandina nädalat 37 ja 49. imitatsiooniga Ad / HIV rekombinandil indutseeritud tugevamaks rakulist immuunvastust (mõõdetuna IFN-g eritavate rakkude pärast antigeen-spetsiifiliste stimulatsiooni), tugevamad proliferatsioonivastused ning kõrgemaid anti-ümbrikus antikeha tiitrid kui mitte-imitatsiooniga adenoviirusvektorid. Seerumid mõnedel loomadel oli mõlemas rühmas suutsid neutraliseerida esmane isoleeritud HIV koos šimpansite saamist imitatsiooniga vektor näitab paremat (kuid statistiliselt mitteoluline) neutraliseerimine. Imitatsiooniga Ad-rekombinandil olid oluliselt paremad on esile kutsuda antikehade et vahendatud ADCC märklaudrakkude hävitamine.

Kaitse efektiivsust replikatsioonikompetentsed Ad vektorid demonstreeritud Ad5 peremeespiirkonna mutant-SIV rekombinandil immuniseerimiseks reesusmakaakidega. Selles uuringus (avaldatud Malkevitch et al., J. Immunol. 2003; Patterson et al., J.Virol. 2003; ja Patterson et al., J. Virol. 2004) immuniseeriti loomi Ad-SIV rekombinandil suuliselt ja nina nädalal 0, intratekaalselt 12. nädalal, siis võimendatud SIV ümbrisvalgust või ümbriku peptiidid lihasesse nädalatel 24 ja 36. Ad-SIV rekombinandil iga rühma olid: (1) Ad5hr-SIVenv / rev, (2 ) Ad5hr-SIVenv / rev + gag, (3) Ad5hr-SIVenv / rev + Nefi, (4) Ad5hr-SIVenv / rev + gag + nef. Need loomad olid võimendatud SIVgp120 nädalatel 24 ja 36. Group (5) Ad5hr-SIVenv / rev-immuniseeritud loomad olid võimendatud peptiid polümeer imiteerib CD4 seonduvas piirkonnas gp120. Kõiki loomi nakatati intrarektaalselt haigusetekitajatega SIVmac251 (algse tüve, mida pakub R. Desrosiers). Pärast väljakutse, kõik kontrolli loomad olid nakatunud ja näitas tüüpiline muster SIV replikatsiooni, ägeda viiruse tipukoormuse vahemikus 107 kuni 109, kus seadeväärtuspunktid 20 nädalat 105 – 107. Seevastu 39% ulatuses immuniseeritud loomad (kõigis rühmades) näitasid tugevat kontrolli SIV replikatsiooni. Kaheksa 30 immuniseeritud loomade kontrollitud viiruse replikatsiooni alla või lävel avastamine (neist 6 Seejuures 8 nädala jooksul pärast väljakutset) ja 4 makaakide märgatavat plasma vireemia igal ajal pärast väljakutset, kuigi viiruse DNA võib detekteerida. Vireemia kontrollile seadepunktile korreleerus rakulisi vastuseid (IFN-g ELISPOT) vastu Environmental ja Rev peptiidid ja vähendamine vireemia ägeda infektsiooni korreleerus Environmental seondumise antikehad omavad ADCC aktiivsus.

Kui CD8 + T-rakkude loomade mis näitas seatud punkti juhtimisega vireemia olid vaesestatud antikehaga, viiruse replikatsiooni oluliselt suurenenud, siis uuesti kukkuda nagu CD8 + T-rakke täienes, tõestades, et kontrolli vireemia loomad seostati SIV-spetsiifiliste CD8 + T rakkude vastuseid. Ettenähtud kaitset käigus immuniseerimine oli kauakestev. Mis ei astunud immuniseerimine, 8, 11 kontroller loomad jäid kaitstud teine ​​SIVmac251 väljakutse üks aasta hiljem.

Kokkuvõttes imitatsiooniga adenoviirus HIV vaktsiinide ilmuvad võimeline tekitama süsteemse ja limaskesta viirusliku-spetsiifilise rakulise ja humoraalse immuunreaktsiooni, mis on tugevad ja kauakestvad ning see võib põhjustada kontrolli viiruse replikatsiooni. Dr Guroff kavandab I etapp hinnata inimese immuunvastuse rad HIV-vaktsiinide ja millega koostööl uuringud primaadid proovida parandada kaitse tase on sel viisil.

Dr David piiride suhtes, Jefferson Medical College

adenoviirusvektorid

Dr Strayer uurib kasutata rekombinantse SV40 vektorid (RSV või rSV40) tekitada immuunsuse HIV ja SIV antigeene. Ta meenutas, et kaitsva immuunsuse korrelaate on veel teadmata, et optimaalne viiruse antigeene ja mida testides oleks ennustada või neid identifitseerida. Ta usub, et teatud üldised põhimõtted võivad olla eksitav: muu hulgas, et CMI (koos IFN ELISPOT dekodeerimisel) on kõige olulisem, et kõrge antigeeni sisestada väljendus viia parema CMI, et peab üliantigeensest vektor, ja et immuunsus tuleks saavutada 1 või 2 kaitsesüsti. Mitmed potentsiaalsed eelised rSV40 vektorid nimetati: tehtud on suurel hulgal (≈1011 IU / ml) ja saab salvestada lüofiliseeritud toatemperatuuril; transdutseerivad mitu rakutüüpide (makrofaagid, T / B-rakud, DC-ja monotsüüdid) ning integreeruda puhkavad või jalgrattaga rakud kiiresti ning hoolimata sellest potentsiaalselt kasulik omadus antigeensusest nende ohutus ajalugu on suhteliselt suur (kuid selgelt siiani probleemiks); “Gutless” SV40 vektorid (ilma SV40 geenid) tohivad võõrgeenikasseti insertseeritult kuni 5 kb ja tehakse sarnaseid tiitrid. Dr. Strayer märkida, et madalam valgu ekspressiooni ei pruugi olla puuduseks genereerimiseks immuunreaktsioone eriti kuna vektor ise on suhteliselt mitte-antigeense (kutsub esile neutraliseerivat antikehareaktsioonide) ja seega mitu boosts sama vektori on võimalikud (edaspidi seletus on, et SV40 siseneb rakkudesse kaveoolide ja mikrotubulaarse transiidisüsteemi võtab virioonile otse tuuma, kus ta siseneb ja un-mantlid, seega sisenemisel, SV40 väldib endotsütootilisi / fagotsütoosset radu ja selle kapsiidvalgud kapsiidvalgud ei väljendanud ega töödelda nii antigeene).

Dr. Strayer teatatud mõnevõrra isikupärane kuid korralikult lihtsustatud immuunvastuse testides põrna rakud saadud HIV-1NL4-3 ja SIVmac239 env, gag- ja tat-immuniseeritud BALB / c hiiri (nt in “otsese” CTL testides ta kasutas stabiilselt transfekteeritud, kloonitud, histocompatibility avaldub antigeen P815 sihtrakke, koos üherakulisi suspensioone vähestimuleeritud / valimata efektorrakkudel lisada vahetult 51Cr-märgistatud antigeeni P815 rakud). Andmed tema lab näitavad järgmist: rSV40s väljendama HIV ja SIV antigeene ja immunogeensuse tulemused on suuresti võrreldavad need erinevad lisab (aja põhjustel puudub selge väljenduse andmed näidanud, kuigi HIV nef-ülekantud DC-sid näidatakse), mitu süsti võivad suurendada vastuseid puutumatuse loodud võivad olla pikaajalised (rSVgp120 esile mälu CMI> 1 aasta ja HIV Environmental üksi), IL-12 kiirenes CMI ja IL-15 kiiremat arengut mälu CMI, CMI vastuseid peeti vaatamata BALB / c hiired tavaliselt võttes nõrk 1. tüüpi vastuseid, rSVgp120 esile tugevama antikehareaktsioonide vs HIV gp120 ümbrik üksi, korduva kaitsepookimised of rSVgag võimendatud seerumi anti-gag antikehi. Antikeha andmed hiirtel mitmekordselt nakatatud rSV40 HBsAg laenata toeta sellist lähenemist (3-7 kaitsesüsti sama rSV40 vektor pidid statistiliselt olulist erinevust tasemed võrreldes platseebot P <0,05) .; Dr piiride suhtes nõuetekohaselt krediteeritud oma lab kaaslased ja kolleege. Strayer lab: Hayley McKee, Sandra Calarota, Rumi Kondo ja Patricia T'sao, Feitelson Lab: Mark Feitelson ja Bill Sun, Universidad de Navarra Hispaanias: Maria Vera, Puri Fortes ning Jeesuse Prieto, theernment. Dr William Jacobs, Howard Hughes Medical Institute Dr Bill Jacobs esitas strateegiad rekombinantsete mükobakterite vaktsiinid tuberkuloosi, malaaria ja HIV. Eelised Rekombinantne mükobakterite Ta näitas märkimisväärset andmeid selle kohta, miks ta arvab, Mycobacterium tuberculosis tuletatud vaktsiin on ohutum ja võib kaitsta paremini kui BCG. Toward Selleks on ta välja töötanud kolm kahekohalist kustutatakse mutant tüve nõrgestatud MTB, 2 mitte-imitatsiooniga ja üks imitatsiooniga .; Non-imitatsiooniga mutandid Kopeerimine mutandid Selle tõendi mõiste andmed koos imitatsiooniga mutant mc26030 ta näitas Dr. Jacobs näitas ka, et kustutamist antiapoptootilisi tegur NlaA, mis võimaldab M. tuberculosis vastu pidama kauem makrofaagides, võib suurendada immunogeensuse nõrgestatud MTB vaktsiinid, eksponeerides mitut antigeeni immuunsüsteemile. Suhe HIV ta näitas, et konstruktid Mycobacterium smegmatis võiksid avaldada HIV Env pinnatöötlusainetena eritatud või rakusiseseid antigeenide ning samuti võiks kasutada DNA toimetamiseks vektor. SV40 viiruse vektorid, Mycobacterium Vektorid Listeria Vektorid Aastal tehtud tööd Norm Letvin, tuleneb ühe doosi DNA / DNA prime / boost eksperiment hiired kasutades rekombinantse M. smegmatis HIV-1 HXBc2 gp 120 väljendades plasmiidi näitas prime toodetud rohkem CD8 T-raku vastuse kui siis järgneb hoogu. Seal oli väike annus Mõjuefekt 108 CFU on parem kui 106 CFU. In vitro tulemused kaudu ELISPOT näitas, et sama plasmiidi kutsus esile HIV-spetsiifiliste CD8 T-raku vastuse, mis oli 27 korda parem kui tühivektorit. Koostöös Duke rühm rekombinantse M. smegmatis väljendades Group M konsensuse (Con6) ümbrikud gp 120 ja gp140CF tehti. Neid kasutati peaminister (2x annus 108 või 109 CFU) rekombinantse Con6 Environmental rgp140CF valgu hoogu (50 ug). Anti-HIV gp140 antikehade vastus oli statistiliselt oluline (p <.05) võrreldes M. smegmatis tühja plasmiidi prime / rgp140CF 50 ug valku hoogu ja ei prime valgu tõuke üksi. Dr Jacobs kirjeldas ka tema malaaria vaktsiini töö rekombinantse BCG väljendades PfMSP1-19 valk Plasmodium falciparum. Balb / c hiirte immuniseeritud rBCG näitas antikeha ja T raku vastused PfMSP1-19. Dr Jacobs usub, et rekombinantse Mycobacterium vaktsiinid võivad anda kolmekordne kaitse HIV, malaaria ja tuberkuloos. Dr Elizabeth Hohmann, Massachusettsi üldhaigla Väike ettevalmistav kliinilised uuringud annavad ohutuse ja immunogeensuse andmed, mis aitavad otsest kliinilist areng bakteriaalsed vektorid nagu L. monocytogenes. On mitmeid eeliseid kasutades Listeria vektorina: 1) kaitse vahendab MHC klass I-piiratud CD8 + T-rakkude hiirtel, 2) hõivab nii makrofaagid ja dendriitrakud 3) võib olla tõhus nii profülaktiline ja terapeutiliste rakenduste, 4) ei sisalda LPS, 5) eelnevat kokkupuudet ei pruugi olla probleemiks vaktsiinid ning 6) Listeria harva põhjustab haigust kuigi see esineb toitu ja vett. Piirangud kasutades Listeria hulka kuuluvad: 1) võib põhjustada baktereemiasse ja kesknärvisüsteemi infektsioon, 2) rasedatel on oht abort, 3) HIV patsientidel on risk nakatuda, 4) inimese bioloogiat, mis heidavad ja immunoloogia ei mõisteta. Suhe inimuuringute suukaudse manustamisega võib kasutada indutseerida limaskesta immuunsus. Serokonversiooni IgG ja IgA on tavaliselt näha. Immuunvastused saab mõõta ka ELISPOT. Listeria delta-actA / delta-inlB mutant vaktsiini tüve nakatab phagocytes kuid ei ole phagocytes. See eemaldub kiiresti maksas ja ta on vähem mürgine. Nad on teinud koodon.optimeeritud HIV-Gag sisestada Listeria ja töötavad tegema rohkem nõrgestatud tapetud, kuid metaboolselt aktiivse vaktsiini. Kokkuvõttes ei ole see väga püsiv organism on hea sumbumine strateegiate kättesaadavad ning inimuuringute on võimalikud. Dr Stephen Udem, Wyeth Pharmaceuticals Vesikulaarse stomatiidi viiruse (VSV) on ümbrisega, negatiivse polaarsusega RNA, kiiresti imitatsiooniga lüütiline viirus, mis on alaealine patogeeni kariloomade ja mis võib põhjustada harva tavaliselt asümptomaatiline infektsioone inimestel. Nakatumine need viirused on piiratud suuline limaskesti ja hingamisteid. Viirus kodeerib 5 valgud (nukleokapsiidi, fosfoproteiin polümeraasi subühik, maatriksi, G-valguga glükoproteiini ja L valgu polümeraasi); Selle lihtsa genoomi kergesti mõjutatavad tutvustada välisriikide geene, mis on jõuliselt väljendanud, ja shuffle geen et toota sumbumine; sumbumine saab toota ka erinevate geenideletsioone ja temperatuuritundlik mutatsioone. Isegi nõrgestatud viirused tunduvad indutseeri tugevat immuunreaktsiooni (limaskesta samuti süsteemse vastust) nii viirus- ja lisatakse antigeenid; ja on vähe olemasoleva immuunsuse inimpopulatsioonis. Viirus kasvab tõhusalt püsirakuliinide ja RNA genoomi ei rekombineeruvad ega see integreeruda peremehe genoomi. Kõik need omadused teevad selle viiruse hea kandidaat vaktsiini vektorisse. Seoses Kohtumise teemaks (püsiv vektor juhitud immuunsus) tõdeti, et kuigi VSV kutsub esile püsiva infektsiooni putukad ja mõned mutant viirused võivad esile kutsuda püsiva infektsiooni imetajate rakukultuuride mingeid tõendeid metsikut tüüpi viiruse püsimine loomulik hosts (veised, sead, hobused) ega tõendeid massi või nõrgestatud VSV püsivust hiired, tuhkrud, või ahviliste järgmise suure doosis olemas. Aga samalaadne, negatiivne polaarsusega RNA-viirus, leetrite, võib põhjustada harv püsinakkustele inimestega (need olla tõsised tagajärjed, sest neurotroopse milline leetriteviirus); Selle püsivust näib tõhustatud katseloomadega mutatsioonidest et vähendada tootmiskulusid nakkava viiruse osakesi (sh mutatsioonid leetrite maatriksi geeni, mis on analoogne VSV maatriksi geen või F ja H valke, millel on teatav Analoogselt VSV G valk) . Nii võib olla võimalik luua püsiv VSV vektoreid muteerides M või G valgud. Selline defektsed viirused võivad kergesti levida täiendamist on pakitud rakuliin. Võimalikud eelised püsivate VSV vaktsiinid sisaldavad: pikk kestus immuunreaktsioone ja ohutuse no vektori integratsiooni. Siiski pole selge, kas püsiv kokkupuude vektori ja insert antigeenide põhjustab kõige sobivam immuunreaktsioone samuti kas püsiva infektsiooni saab kontrollida piirates kestus ja levitamise või milline saab olema pikaajalised tagajärjed püsivate VSV infektsioon. Dr Haynes nimetatud rühm, skeem (lisa 1) võtab kokku 6 põhinäitajad iga 12 vektorid käsitletakse seda kohtumist ja näitab praegune lünki. Omadused olid järgmised: pakkudes püsiv immuunvastuse; mõjutab tardub immuunsust; sobivad prime vaktsiini; sobivad hoogu; pakkudes limaskesta immuniteet limaskesta immuniseerimine; ja pakkudes limaskesta immuniteet süsteemne immuniseerimist. Rühm kohal tingimused läbi vaadanud ja vastas "jah", "ei" või "tundmatu" iga. Üldine, diagrammi näitas suure hulga tundmatuga, näidates vajadust uuringute paljudes valdkondades. Arvestades portfelli vektorite praegu toetab DAIDS, WG soovitatav DAIDS kaaluda toetuseks paljulubav vektor süsteeme, mis ei ole praegu saavad olulise DAIDS toetus, sealhulgas rAAV ja Replikatsioonikompetentne adenoviirus vektorid. WG oli ka huvitatud, uuendusi muid paljulubavaid vektor süsteeme, mis ei ole esitatud seminaril, sealhulgas polioviirus ja leetrite vektorid. Vesikulaarse stomatiidi viiruse Workshop Arutelu ja soovitused